1型糖尿病:成年人隱匿性自身免疫糖尿病 LADA 治療診斷意見
成年人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA) 需要提防及早發現
在臨床工作中，有不少醫生僅依據患者的年齡、臨床表現等對糖尿病患者進行粗略的分型，原因是沒有糖尿病分型所需的檢測。1型糖尿病多見于青少年，起病來勢兇猛，“三多一少”明顯，起病就有急性并發癥，如酮癥或酮癥酸中毒，甚至昏迷；而2型糖尿病多發生在成年人，起病緩慢，多飲、多尿不明顯，很多患者甚至毫無感覺，是在體檢時發現的。因此，絕大多數的中、老年患者被劃入了2型糖尿病，接受口服降糖藥治療。這其中約90%的確是2型糖尿病，降糖藥物反應良好，血糖很快就得到了控制。
另有10％的患者，剛開始用口服降糖藥效果還可以，但不久藥物劑量就必須加大，甚至用到至大量都不能將血糖降到滿意范圍，有些還因急性并發癥而入院。是因為這10%左右的病人所患的并非2型糖尿病，雖然他們也是成年人，起病不急，剛開始口服降糖藥效果也挺好，但客觀上，他們屬于1型糖尿病。
這種1型糖尿病又不同于青少年1型糖尿病，它的臨床表現不那么典型，看起來與2型糖尿病沒什么兩樣，正是這一表面現象掩蓋了他們的疾病本質。如果不查抗體，許多醫生都會被他們的“外表”所“迷惑”，而誤診為2型糖尿病。這類型糖尿病被稱為“成年人晚發1型糖尿病”（LADA）。因其臨床表現的特征介于1型和2型糖尿病之間，又稱之為“1.5型糖尿病”。
LADA本質上是1型糖尿病，是以胰島β細胞破壞為主的，慢性自身免疫性疾病。患者體內存在自身抗體，其中至主要的一種叫“谷氨酸脫羧酶抗體（GAD-Ab）”，它不能正確區別自體和敵人，反而會攻擊分泌胰島素的β細胞，這一破壞反應稱之為“自身免疫反應”。不同于典型的1型糖尿病的是，LADA患者體內的免疫反應強度要弱些，患者在病程早期尚保存有一定的分泌胰島素的能力，臨床上更是難以和普通的2型糖尿病相鑒別。正是因為LADA的胰島功能稍好于經典的1型糖尿病，所以常常是在起病6個月以后，才出現酮癥。
對于貌似2型糖尿病的患者，如年齡大于15歲，起病較普通的2型要快，三多一少癥狀明顯，患者形體較瘦，開始口服降糖藥物可有效控制血糖，但半年到一年后出現口服降糖藥物失效，而須使用或依賴胰島素治療的，應高度懷疑LADA。但確診須看是否存在胰島自身抗體。胰島功能的測定也很重要，如存在胰島素分泌功能減退則更加支持LADA的診斷。
已確診為LADA的患者，一定要在醫生的指導下選擇合適的治療方案。因胰島β細胞時刻面臨著遭受自身免疫破壞的威脅，故治療的重點應放在如何保護患者殘余的胰島功能上。所以，患者除了基礎的飲食治療和加強鍛煉外，更重要的是，選擇什么樣的降糖方案。
目前至經濟有效的方法是：盡早開始注入胰島素治療。因為外源性胰島素能使自己的胰島β細胞得到休息。對于尚存有相當胰島功能的患者，若體型又偏胖、胰島素抵抗明顯時，可考慮選擇雙胍類如二甲雙胍、格華止或格列酮類如文迪雅、艾汀等降糖藥，此辦法旨在通過改善LADA患者的胰島素抵抗等來保護β細胞功能。
確立了正確、合適的治療方案后，還應注意以下兩點：要定期到醫院復查胰島β細胞功能，了解它的動態變化，隨時調整治療模式；堅持半年~一年復查一次抗體檢測，掌握其變化情況。這都將利于疾病的控制和轉歸，并在血糖控制良好的基礎上，避免和減少糖尿病慢性血管并發癥的發生。
成年人隱匿性自身免疫糖尿病的診斷目前尚無統一標準，一般會根據至新研究成果及時進行完善。
1997 年美國糖尿病學會(ADA) 和1999 年世界衛生組織(WHO) 提出的糖尿病分型新建議，將糖尿病分為1型糖尿病(T1DM) 和2型糖尿病(T2DM) 兩大類型。而成年人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA) 歸屬為免疫介導性T1DM的亞型。
1．LADA 的命名和診斷歷史
1977 年英國Irvine 觀察到非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM) 患者中，部分人胰島細胞抗體( ICA) 呈陽性，多無肥胖、血漿C 肽水平低，易出現繼發口服降糖藥失效且伴有較高的自身免疫病史。1985 年有人稱此類患者為中間型(或1-1/2 型) 糖尿病。1986年芬蘭Groop 等報道ICA 陽性的NIDDM患者C 肽水平低， 但至初不需胰島素治療， 人白細胞抗原(HLA)-DR3 和DR4 頻率增加，隨訪觀察其β細胞功能持續下降，稱之為隱匿性( latent ) 或遲發性( lateonset) T1DM。1987 年日本Kobayashi 將其命名為“緩慢進展性胰島素依賴型糖尿病(Slowly Progressive ID2DM) ”。Lohmann 則稱其為“成年人緩慢起病的糖尿病(Slow Onset Diabetes in putilaozu ，SODA) ”。還有學者認為此類糖尿病為T1DM 和T2DM 間的過渡類型，其患者兼有T1DM(胰島素缺乏和胰島自身抗體) 和T2DM(胰島素抵抗和肥胖) 的特點，故稱其為“1. 5型糖尿病”。1990 年美國Baekkeskov 等首次證明ID2DM胰島64 ku 抗原的本質是谷氨酸脫羧酶(GAD) ，并建立了GAD 抗體(GADA) 的免疫沉淀酶活性分析法。1993 年澳大利亞Tuomi 等對一組成年發病的NIDDM患者檢測GADA ，發現有較高陽性率，并將此類糖尿病命名為“LADA”(Diabetes ， 1993 ， 42 : 3592362) 。2001 年，Pozzilli 則認為以“初診時不需要胰島素的自身免疫性糖尿病(Autoimmune diabetes not re2quiring insulin at diagnosis) ”來定義這一疾病更為確切，因為并非所有患者均隱匿起病，也并非僅限于成年人。但總的來說，目前“LADA”這一命名至為常用。至近，有學者建議在臨床工作中以“AIDA(成年人自身免疫性糖尿病， Autoimmune Diabetes in putilaozu) ”來替代“LADA”這一簡稱，而LADA 僅在科研中使用，以避免臨床醫師對“latent (隱匿性) ”一詞產生誤解。對于上述診斷術語，尚不能確定哪個是至合適的，將來“LADA”一詞也可能成為歷史。但不管怎樣命名，他們的共同點即是胰島自身抗體陽性(主要指GADA和ICA) ， 這也是學者們研究LADA 的重點之一。
2．診斷要點
2. 1 臨床特點
2. 1. 1 起病年齡 LADA 的起病年齡從15～69 歲不等，其中以≥30 歲至為常見。事實上，兒童亦存在緩慢進展的自身免疫糖尿病，稱為“年輕人隱匿性自身免疫糖尿病”(Latent Autoimmune Diabetes in the Young ， LADY) 。故從嚴格意義上講，發病年齡的界定應前瞻性觀察臨床前期LADA 的自然病程為宜。
2. 1. 2 病程 在臨床上分為兩個階段: (1) 非胰島素依賴期:臨床表現貌似T2DM，而發病6 個月內無酮癥，血糖短期內可用飲食和(或) 口服降糖藥控制。(2) 胰島素依賴期:自起病后半年至數年后，出現胰島β細胞功能進行性損傷，患者出現口服降糖藥繼發失效，至終依賴胰島素治療。LADA 從初診到發展為胰島素依賴的時間不一，平均為3～5 年。英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS) 顯示， < 45 歲組LADA 僅2 年就有50 %的患者需要胰島素治療，5 年后該比例升至100 %，而T2DM 組6 年后僅14 %的患者轉為胰島素治療(Lancet ，1997 ，350 :128821293) 。筆者對16 例LADA 患者隨訪6 年的研究結果亦支持這一結果。
2. 1. 3 并發癥 至早的研究提示， ICA 陽性的LA2DA 患者較T2DM對照組有較低的血壓、血脂和低微量白蛋白尿并認為ICA 陽性是T2DM患者發生心血管并發癥的保護因子。另一研究也顯示，LADA 患者較T2DM患者有較低的血壓和甘油三酯血癥。Isomaa 等比較了長病程的LADA、T2DM和T1DM的并發癥情況，發現LADA 患者較T2DM 患者有較高的高密度脂蛋白和較少的高血壓，而視網膜病變、神經病變、微量白蛋白尿和冠心病的發生在3 組患者間卻無差別。但是Lohmann 等則觀察到LADA 患者的神經并發癥及高血壓均較T2DM 患者低。總的來說，LADA 患者較少合并代謝綜合征，但微血管方面的并發癥尚存爭論。筆者對中國LADA 患者的觀察亦顯示，其高血壓和血脂代謝紊亂的比例遠低于T2DM。
2. 1. 4 體重指數(BMI) 既往多認為，LADA 患者較T2DM 患者消瘦，而與青少年TIDM 患者類似；且國內學者一度將BMI ≤25 kg/ m2 和< 21 kg/ m2 視為LADA 的診斷標準之一，筆者也曾將非肥胖納入參考依據。但現在認為肥胖并非排除LADA 的依據。2004 年歐洲和北美的大規模調查研究亦發現，LADA患者的平均BMI 在超重甚至肥胖之列(BMI >25kg/m2) ，與T2DM 患者無顯著性差異。推測可能系生活方式的改變而使肥胖者增多所致。
2. 1. 5 胰島β細胞功能 LADA 患者因胰島遭受緩慢免疫損傷，其胰島素分泌水平明顯低于相同病程的T2DM患者，這已是公認的事實。在既往的LADA診斷標準中，學者也曾將患者的空腹和刺激物刺激下的C 肽值作為診斷依據之一，新近提出的診斷標準中未再對C 肽值進行限定。LADA 患者胰島β細胞功能隨病程呈緩慢進行性減退，且具有異質性:大多呈平緩下降，少數長期維持一定分泌水平，部分可在某階段迅速衰竭。筆者隨訪LADA 患者6 年的資料顯示，空腹C 肽下降50 %以上者于隨訪第1.5 年為25% ， 第6 年達93.8 % ，而T2DM 組無此變化；LADA 患者空腹C肽平均每年下降15.8 % (4. 0 %～91. 0 %) ，其胰島功能衰減速度為T2DM[5.2 % ( - 3.5 %～35.5 %) ]的3 倍；LADA 患者在隨訪中8/11 例發生胰島β細胞功能衰竭，平均歷時4.4 年(2.0～6.8 年) (中華內分泌代謝雜志，2003 ，19 :2632266) 。
2. 2 遺傳易感基因
LADA 患者具有較高的IDDM易感基因頻率， 如HLA-DR3/ DR4、BW54、DQB1 *0201/ 0302、DRB18032DQA1* 05012DQB1 * 0201 等。LADA 的HLA 表型與經典T1DM 并不完全相同，且具有種族特異域，在正常人群亦有一定分布。IDDM高危基因HLA2DQB1 * 0201/ 0302 的頻率在攜帶高滴度GADA 的經典T1DM 患者中至高，在GADA 陽性的LADA 中次之，T2DM 中至低，提示該基因頻率與GADA 滴度呈正相關；而保護型基因2DQB1 * 0602(3) 的頻率在3 組中的分布恰與易感基因相反，提示LADA 易感性和保護性基因與經典T1DM 的差異與緩慢進展的胰島自身免疫破壞有關(Diabetes ，1999 ，48 :1502157) 。筆者新近比較LADA (根據GADA 滴度分為LADA1 型和LADA2 型組，即GADA ≥0.3 者為LADA1型，GADA < 0.3 為LADA2型。LADA1型的臨床表型接近于經典T1DM，而LADA2 型則更接近于T2DM)和經典T1DM 患者(分為青少年急性起病和成年人急性起病組) 的HLA-DQ 易感基因和易感單倍體型，發現HLA-DQ 易感或保護性基因頻率在青少年T1DM、成年人T1DM、LADA1 型、LADA2 型呈現為一個連續的譜，LADA1 型與經典T1DM 患者的易感基因和易感單倍體型頻率相似，且均高于正常對照，而保護性等位基因和單倍體型頻率較正常人下降，而LADA2 型與正常組無差異。說明HLA-DQ 介導的胰島β細胞自身免疫損害在LADA1 的發病中起重要作用，在LADA2 為次要作用。
除HLA外，尚有胰島素基因的數目可變的串聯重復序列(VNTR) 位點、細胞毒性T 淋巴細胞相關抗原-4 (CTLA-4) 基因外顯子1G等位基因和主要組織相容性復合物Ⅰ類鏈相關的A 基因(MICA) 5 等位基因多態性與LADA 存在關聯。總的來說，由于目前對LADA 易感基因的研究多局限于IDDM 相關基因，且與正常人部分重疊，故不能作為LADA 診斷的獨立指標，僅起輔力作用。
2. 3 體液免疫標志
胰島自身抗體陽性對LADA的診斷起決定作用。而LADA 作為一特殊類型的糖尿病，自身抗體參與的免疫反應與經典T1DM 不盡相同。首先，在自身免疫反應強度上，LADA 要弱于經典T1DM。其次，它的免疫破壞并非持續發展，而可能是處于發生—停止兩種狀態的動態轉化中，導致β細胞的免疫損傷以迂曲、反復的方式進行。如LADA 自身抗體陽性率及平均滴度均低于典型T1DM，抗體又多以短暫、波動、低滴度等方式存在，從而反映β細胞損傷呈緩慢發展過程。
目前研究較多的有GADA、ICA、胰島素自身抗體( IAA) 和蛋白酪氨酸磷酸酶抗體( IA-2A) 。其中GADA 和ICA 是診斷LADA 的主要指標。而IAA 和IA-2A 在T2DM 中陽性率低，很少用于LADA 的篩查。多采用間接免疫熒光法檢測ICA ，而該法由于抗原難于獲得、操作復雜且難于標準化而致應用受限。相比之下， GADA 具有敏感性高、長期穩定存在、檢測方便且易于標準化等特點，現已成為診斷LADA 的金標準。此外，更重要的是GADA 對LADA胰島功能衰減的預測價值優于其他抗體。目前雖然聯合檢測4 種胰島自身抗體可提高敏感性，但仍不能達到100% ，故積極探索其他胰島自身抗體對LADA 的診斷價值，有利于合理的診斷策略的制定。筆者研究發現，羧基肽酶2H 抗體(CPH-Ab) 是診斷LADA 的新指標，與GADA 聯合檢測可提高診斷LADA 的敏感性。筆者進一步測定臨床T2DM患者的GADA、CPH2Ab、IA-2A 和IAA 后，提出臨床篩查LADA 的多種策略:若注重高敏感度的篩查，則聯合多種抗體檢測；如側重高的效價比，則可先檢測GADA ， 然后對GADA 陰性者進一步檢測CPH-Ab ； 對于經濟條件好的患者， 則可同時檢測GADA 和CPH-Ab ，便于及時診斷和治療。凡任一抗體陽性者均可診斷為LADA ，這一序貫或聯合檢測策略可顯著提高LADA 的診斷效率。而IA-2A 和IAA 檢測篩查LADA 的效益較低，可不予常規檢測(中華內分泌代謝雜志，2005 ，21 :3272330) 。尚有一些存在爭議的少見胰島自身抗體，目前對LADA 診斷的價值不十分明確。此外，非胰島β細胞的器宮特異域自身抗體如甲狀腺、胃壁細胞抗體在LADA患者中的陽性檢出率較高，但對LADA 的診斷無特異域。
2. 4 細胞免疫標志
LADA 是T 細胞介導的自身免疫性疾病。所以理論上說，要提高LADA 的診斷效率，采取直接檢測針對胰島自身抗原的細胞免疫反應的方法要優于測定針對同一抗原的自身抗體水平。現在越來越多的研究關注T 細胞免疫反應的變化及其檢測。有研究經比較1B 型糖尿病、經典T1DM、LADA 和T2DM患者及健康對照的GAD 反應性CD4 +T 細胞，發現前三者分泌干擾素2γ的GAD反應性T 細胞數量均高于后兩者，作者提出評價胰島相關抗原性T 細胞反應將有助于自身免疫性糖尿病的診斷。所以，應對臨床疑診LADA 但又缺乏抗體證據的患者進一步行細胞免疫學方面的檢測，以提高診斷的敏感性。近年，傾向于應用固相酶聯免疫斑點( ELISPOT) 技術來檢測外周血單個核細胞(PBMC) 分泌的細胞因子，此為探討T 細胞免疫反應的另一途徑。ELISPOT較普通增殖試驗更容易檢測到T1DM 患者體內的GAD 反應性T 細胞(DiabetesCare ，2002 ，25 :139021397) 。所以ELISPOT 聯合胰島自身抗體檢測可以提高LADA 的診斷效率。
2. 5 組織病理學
胰島炎是自身免疫性糖尿病的一個特征性改變，動物實驗顯示它可在臨床發病前出現。日本曾報道一例老年LADA 女性患者的胰島炎情況，再次有力地證實了LADA 屬于T1DM。現在有學者利用放攝性核素顯像技術檢測胰島炎的存在，以達到早期診斷LADA 的目的。
3．不同LADA 診斷標準的比較
LADA 目前尚無統一的診斷標準。
3. 1 國內LADA 的診斷標準
1997 年，潘孝仁首先提出的LADA 診斷要點：(1) 20～45 歲發病，BMI ≤25 kg/m2 ，空腹血糖≥16.5 mmol/L。(2) 空腹血C 肽≤0.4 nmol/ L ，早晨空腹100g 饅頭餐后1 h 或2h C肽≤0.8nmol/ L。(3) GADA 陽性。(4) HLA-DQβ1鏈第57 位點為非天門冬氨酸純合子(易感基因) 。其中(1) 是診斷基本點，加上(2) 、(3) 、(4) 任何一點就可考慮診斷LADA (中華內科雜志，1997 ，36 :159-164) 。1998年，筆者綜合提出LADA 早期診斷依據: (1) 發病年齡> 15 歲而發病6個月內無酮癥發生。(2) 發病時非肥胖。(3) 伴甲狀腺或胃壁細胞等器宮特異域自身抗體。(4) 具有T1DM易感基因。(5) 胰島β細胞自身抗體[ GAD、ICA 和(或) IAA 等]陽性。 ( 6) 排除線粒體基因突變糖尿病及青少年發病型成年人糖尿(MODY) 。具備第(1) 點加上(2) 、(3) 、(4)點中任何一點則疑診，具備(1) 、(5) 、( 6)3 點可確診(中華內分泌代謝雜志，1998 ，14 :122) 。2001 年，池蓮祥等提出的診斷標準為: (1) 胰島β細胞自身抗體( ICA、IAA、GADA、IA22A) 一種或以上陽性。(2) 胰升糖素刺激后血清C 肽< 0.6 nmol/ L。(3) 體型消瘦，BMI < 21kg/m2 ，6個月內非胰島素治療無酮癥傾向。(4) 伴甲狀腺或胃壁細胞等自身抗體。(5) 20 歲以上，多在35 歲以上發病。( 6)排除線粒體基因突變糖尿病及MODY。其中(1) 、(2) 項至為重要。具備(1) 、(2) 、(4) 及( 6)4 項可診斷為LADA。如僅具備第(2)～(5) 項的1 項加其他項則可臨床擬診為LADA ，可按LADA 處理(中華醫學雜志，2001 ，81 :9552957) 。潘孝仁等的診斷標準將抗體類型、發病年齡、BMI、胰島功能和基因表型等限制在較窄的范圍內，雖然診斷的特異域較高，但在一定程度可能漏診部分患者(如LADA2 型患者和處于非胰島素依賴階段患者) 。池蓮祥等增加了診斷的抗體數目，可提高LADA 診斷的敏感性。線粒體基因突變糖尿病的臨床特征類似LADA ，且ICA 或GADA 亦可陽性，故提出要加以鑒別和排除。但該診斷標準將患者BMI、胰島功能等定義在較低水平，故診斷效率偏低。筆者將起病年齡劃為≥15 歲，是基于國際上有分別將< 15 歲及≥15 歲起病的IDDM稱為兒童起病型及成年起病型IDDM的慣例，且利于早期發現更多的病例；提出發病后至少6 個月內無酮癥發生，是為了與成年急性起病的經典T1DM區別。本標準未將BMI、臨床癥狀及胰島β細胞功能納入，適于LADA的非胰島素依賴性階段及胰島素依賴階段的診斷，避免遺漏某些患者。所以，原則上筆者建議對所有糖尿病患者均行胰島自身抗體檢測，以早期正確分型。
3. 2 國外LADA 的診斷標準
國外大多數研究對LADA 的診斷常基于以下3 條標準: (1) 成年人起病。(2) 診斷糖尿病后至少半年不依賴胰島素治療。(3)胰島自身抗體陽性。胰島自身抗體作為β細胞自身免疫的標志物，可區分LADA 與T2DM；而診斷糖尿病后一段時間內不依賴胰島素治療則可與經典T1DM鑒別。新近，國際糖尿病免疫學會( IDS) 試圖將LADA的診斷標準化，其建議為: (1) ≥30 歲起病。(2) 至少一種胰島自身抗體陽性( ICAs 和GADA、IA-2A 和IAA) 。(3) 診斷糖尿病后至少6 個月不需要胰島素治療(Diabetologia ，2005 ，48 :220622212) 。目前筆者傾向應用該標準診斷LADA。
4．關于LADA 診斷的意見
綜合文中各指標對LADA 診斷的不同貢獻，筆者提出以下LADA 篩查和診斷流程(圖1) 。
課后總結：
診斷標準 (1)成年人起病；(2)診斷糖尿病后至少半年不依賴胰島素治療；(3) 胰島自身抗體陽性
起病年齡 ≥30歲至為常見
病程 (1)非胰島素依賴期；(2)胰島素依賴期
胰島β細胞功能 胰島素分泌水平明顯低于相同病程下的2型糖尿病患者
慢性并發癥 糖尿病并發癥的發生除與血糖等代謝因素有關外，還隨著病程的延長而增加，LADA的微血管病變患病率高于同等糖代謝控制狀況下的2型糖尿病，而大血管并發癥則低于后者
易感基因標志 具有較高的IDDM易感基因頻率
體液免疫 胰島自身抗體陽性
細胞免疫 T細胞介導的自身免疫性疾病
組織病理學 胰島內及其周圍淋巴細胞和單核細胞浸潤
治療方式 不同的治療模式可能對LADA患者的胰島功能和預后產生不同的影響
